Biogen i Eisai ogłosiły, że dane z około 7000 próbek osocza od ponad 1800 pacjentów w badaniach klinicznych III fazy adukanumabu wykazały statystycznie istotną korelację pomiędzy zmniejszonym stężeniem białka p-tau w osoczu oraz mniejszym spadkiem funkcji poznawczych czy obniżeniem zdolności funkcjonowaniaw chorobie Alzheimera. Zmniejszenie stężenia białka p-tau181 w osoczu było również skorelowane ze zmniejszeniem stężenia złogów β-amyloidu. Predefiniowanej analizy próbek osocza dokonało niezależne laboratorium i pochodziły one z dwóch kluczowych badań adukanumabu fazy III, EMERGE i ENGAGE.
W przedstawionej analizie podkreślono, że adukanumab znacząco zmniejszył patologię związaną z białkiem tau, cechę charakterystyczną dla choroby Alzheimera, mierzoną stężeniem fosforylowanego białka p-tau181 w osoczu w porównaniu z placebo. Efekt ten był większy w przypadku wyższych dawek leku i dłuższego czasu stosowania adukanumabu. Większe zmniejszenie stężenia białka p-tau181 w osoczu wykazywało istotną statystycznie korelację z mniejszym spadkiem funkcji poznawczych
i obniżeniem codziennego funkcjonowania u pacjentów przyjmujących adukanumab. Ponadto w analizie wykazano statystycznie istotną korelację pomiędzy zmianą stężenia białka p-tau181 w osoczu a zmniejszeniem poziomu złogów β-amyloidu, co wskazuje na wpływ adukanumabu na dwa podstawowe czynniki istotne dla rozwoju choroby Alzheimera.
„Mamy teraz solidne i spójne dane, że adukanumab wpływa na dwie podstawowe przyczyny choroby Alzheimera, a także istotne dowody na wpływ leczenia na korelację pomiędzy zmianą w osoczu stężenia białka p-tau181 a spowolnieniem postępu choroby” – powiedział dr Alfred Sandrock Jr., szef działu badań i rozwoju w firmie Biogen.
Wyniki obu badań III fazy potwierdzają, że adukanumab znacząco obniża stężenie białka p-tau181 w osoczu w sposób zależny od dawki i czasu w porównaniu z placebo. W badaniu EMERGE, w grupie otrzymującej wysokie dawki leku, stężenie p-tau zmniejszyło się o 13% w stosunku do wartości wyjściowej (p<0,001), podczas gdy stężenie w grupie placebo wzrosło o 8%; w badaniu ENGAGE, w grupie otrzymującej wysokie dawki leku, stężenie p-tau zmniejszyło się o 16% w stosunku do wartości wyjściowej (p<0,001), podczas gdy stężenie w grupie placebo wzrosło o 9%.
We wszystkich czterech ocenianych parametrach klinicznych w badaniach fazy III większe zmniejszenie stężenia p-tau181 w osoczu było skorelowane ze spowolnieniem pogarszania się stanu klinicznego pacjentów. Wartości korelacji dla badań EMERGE i ENGAGE pomiędzy punktami końcowymi ocenianymi w wymienionych poniżej 4 skalach były następujące:
Clinical Dementia Rating Sum of Boxes Score (CDR-SB) R = 0,11 (p = 0,0166) dla EMERGE i R = 0,14 (p = 0,0005) dla ENGAGE;
Mini-Mental State Examination (MMSE) R = -0,21 (p < 0,0001) dla EMERGE i R = -0,15 (p = 0,0002) dla ENGAGE;
Alzheimer’s Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale (ADAS-Cog 13) R = 0.17 (p = 0,0001) dla EMERGE i R = 0,15 (p = 0,0002) dla ENGAGE;
Alzheimer’s Disease Cooperative Study/Activities of Daily Living Scale Adapted for MCI (ADCS-ADL-MCI) R = -0,12 (p = 0,0086) dla EMERGE i R = -0,14 (p = 0,0010) dla ENGAGE.
Zmiany stężenia białka p-tau181 w osoczu były również istotnie skorelowane ze zmianą wartości współczynnika standaryzowanego wychwytu β-amyloidu w pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) (SUVR): EMERGE R = 0,38, p < 0,0001; ENGAGE R = 0,42, p < 0,0001.
„Dane te nie tylko pokazują ważny związek pomiędzy zdolnością adukanumabu do usuwania blaszek β-amyloidu i obniżania stężenia białka p-tau w osoczu, ale także znacząco korelują wspomniane redukcje ze spowolnieniem pogarszania funkcji poznawczych” – powiedział dr Oskar Hansson, profesor neurologii na Uniwersytecie w Lund i Szpitalu Uniwersyteckim Skåne w Szwecji, który prowadził prezentację na konferencji CTAD. – „Wyniki badań pochodzących od prawie dwóch tysięcy pacjentów zapewniają nieoceniony wgląd w dynamikę wzajemnie powiązanych przyczyn tej złożonej choroby”.
Dwa czynniki istotne dla rozwoju choroby Alzheimera – blaszki β-amyloidu i splątki neurofibrylarne (składające się z nieprawidłowego białka p-tau) zakłócają komunikację między neuronami, co prowadzi do utraty funkcji mózgu, a także do neurodegeneracji i pogorszenia stanu klinicznego, które może rozpocząć się we wczesnych stadiach choroby Alzheimera.
Firma Biogen przedstawiła również dane z badania fazy IIIb EMBARK, w którym badano wpływ przerwania na dłuższy czas (średnio 1,7 roku) leczenia produktem adukanumab u pacjentów z chorobą Alzheimera przed ponownym włączeniem leczenia. W badaniu wykazano, że w grupie otrzymującej wysokie dawki przed przerwą w leczeniu w okresie przerwy nadal utrzymywało się zmniejszenie blaszek β-amyloidu w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Choć choroba postępowała po przerwaniu leczenia, to różnice liczbowe na korzyść adukanumabu utrzymywały się we wszystkich klinicznych punktach końcowych.
Podstawowe dane z badania EMBARK dowodzą, że niezbędne jest uzyskanie dalszych dowodów naukowych, aby lepiej zrozumieć wpływ przerwania leczenia przeciwamyloidowego oraz poznać rolę, jaką w postępie choroby mogą odgrywać inne procesy patologiczne leżące u jej podłoża.
EMBARK nie jest badaniem randomizowanym i może występować błąd selekcji w odniesieniu do pacjentów biorących udział w badaniu, zatem interpretacja danych musi uwzględniać potencjalny wpływ heterogeniczności dawki, czasu trwania ekspozycji i okresów przerwy w leczeniu u poszczególnych osób w badaniu. Analiza pochodzi z największego dostępnego zbioru danych z badań klinicznych dotyczących wczesnej choroby Alzheimera, który obejmował 1 856 pacjentów uczestniczących w badaniach EMERGE, ENGAGE, PRIME i EVOLVE.
Produkt leczniczy adukanumab (substancja czynna: adukanumab -avawa) nie jest zarejestrowany w Unii Europejskiej. Jest wskazany w leczeniu choroby Alzheimera. Leczenie przy zastosowaniu preparatu adukanumab należy rozpoczynać u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami poznawczymi lub ze zdiagnozowanym łagodnym stadium otępienia, czyli w populacji, w której rozpoczynano leczenie podczas badań klinicznych. Nie ma danych dotyczących ani bezpieczeństwa stosowania, ani skuteczności rozpoczynania leczenia we wcześniejszych lub późniejszych stadiach choroby. Wskazanie zostało zatwierdzone w trybie przyspieszonym na podstawie zaobserwowanego u pacjentów leczonych produktem adukanumab zmniejszania blaszek β-amyloidu. Dalsze zatwierdzanie tego wskazania może być uzależnione od weryfikacji wykazanych korzyści klinicznych w badaniach potwierdzających.
Adukanumab-avwa jest przeciwciałem monoklonalnym skierowanym przeciwko β-amyloidowi. Gromadzenie się blaszek β-amyloidu w mózgu jest charakterystyczną cechą będącą przyczyną choroby Alzheimera. Przyspieszone zatwierdzenie leku adukanumab przyznano na podstawie danych z badań klinicznych wykazujących wpływ leku adukanumab na zmniejszenie blaszek β-amyloidu, biomarkera zastępczego, który z dużym prawdopodobieństwem może przewidywać korzyści kliniczne w tym przypadku spowolnienie postępu pogorszania stanu klinicznego.
