W leczeniu chorób hematologicznych dokonuje się ogromny postęp, wciąż jednak jednym z największych wyzwań pozostają rzadkie choroby hematologiczne o agresywnym przebiegu, do których właściwego rozpoznania i leczenia niezbędna jest czujność pacjenta i lekarzy wielu specjalności, ale również dostęp do odpowiedniej diagnostyki i skutecznego leczenia. Do takich chorób należą m.in. chłoniak z komórek płaszcza i amyloidoza łańcuchów lekkich (amyloidoza AL).
„Hematologia jest fascynującą dziedziną, bardzo dynamicznie się rozwijającą, z dużą liczbą nowych terapii; w leczeniu chorób hematoonkologicznych obserwujemy istotny postęp” – zaznacza prof. Iwona Hus, prezes Polskiego Towarzystwa Hematologów i Transfuzjologów, kierownik Kliniki Hematologii Państwowego Instytutu Medycznego-PIB MSWiA.
Postęp dotyczy również rzadkich chorób hematoonkologicznych, których rozpoznanie często jest wyzwaniem. Tymczasem szybkie postawienie diagnozy i wdrożenie leczenia decydują o życiu pacjenta. Również w tych rzadkich chorobach coraz częściej pojawiają się przełomowe terapie.
Amyloidozy to grupa ok. 30 rzadkich i ultrarzadkich chorób. „Najczęstszą amyloidozą, obejmującą 80 proc. wszystkich przypadków jest amyloidoza łańcuchów lekkich (amyloidoza AL). To choroba, której leczeniem zajmują się hematolodzy” – tłumaczy prof. Krzysztof Jamroziak, p.o. zastępcy kierownika Kliniki Hematologii, Transplantologii i Chorób Wewnętrznych Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego, pomysłodawca stworzenia Polskiej Sieci Amyloidozy.
Amyloidoza AL to przede wszystkim choroba trudna do rozpoznania. Nie tylko ze względu na rzadkość występowania i niską świadomość jej istnienia w społeczeństwie, ale przede wszystkim z uwagi na różnorodny i niecharakterystyczny obraz kliniczny oraz konieczność skomplikowanej diagnostyki, co stanowi duże wyzwanie dla lekarzy. Z tych powodów najczęściej diagnoza stawiana jest późno, kiedy nawet najlepsze leczenie ma ograniczoną skuteczność. Pacjent z zaawansowaną amyloidozą AL to często chory wyniszczony, który stracił na wadze w czasie ostatnich lat kilkanaście, a nawet kilkadziesiąt kilogramów. W tym stadium choroby bardzo częstym objawem jest znaczne osłabienie i uogólnione obrzęki. Taki chory, ze względu na obraz wyniszczenia, nierzadko jest diagnozowany w kierunku rozsianej choroby nowotworowej, której nie można potwierdzić, ponieważ przyczyna dolegliwości jest inna.
Objawy choroby wynikają z zajęcia różnych narządów, dlatego chorzy mogą początkowo zgłaszać się do różnych specjalistów. Część z nich trafia do kardiologa z powodu niewydolności serca; inni do nefrologa z powodu niewydolności nerek lub np. do neurologa z powodu bólów neuropatycznych. Częstymi objawami są m.in. szybkie męczenie, osłabienie, zasłabnięcia, bóle neuropatyczne i parestezje.
„W patogenezie amyloidozy AL podstawową rolę odgrywa niewielki nowotworowy rozrost komórek plazmatycznych zajmujących zwykle kilka procent komórek szpiku. Te komórki wytwarzają patologiczne białko immunoglobulinowe, najczęściej podtyp lambda łańcuchów lekkich immunoglobulin, które mają tendencję do odkładania się w postaci złogów, tzw. amyloidu, w różnych tkankach i narządach wewnętrznych. Te złogi amyloidu z czasem powodują zaburzenie funkcjonowania i rozwój niewydolności zajętych narządów” – tłumaczy prof. Jamroziak.
Najczęściej dotyczy to serca (u 60-70 proc. pacjentów), nerek (ok. 20 proc. pacjentów), rzadziej wątroby, przewodu pokarmowego. Włókna amyloidu mogą jednak odkładać się w każdym narządzie. Bardzo różnorodny obraz kliniczny amyloidozy AL w chwili rozpoznania wynika właśnie z tego, że poszczególni chorzy mogą mieć zajętą przez amyloid różną liczbę narządów, których wydolność może być upośledzona w odmiennym stopniu.
Amyloidoza AL występuje z częstością 1:100 tys. osób, a więc co roku w Polsce powinno się diagnozować ok. 300-400 nowych chorych.
„W praktyce te liczby są mniejsze, ponieważ u części pacjentów taka diagnoza nie zostaje nigdy postawiona z uwagi na czynniki, o których mówiliśmy wcześniej. Rokowanie jest złe, gdy diagnoza stawiano jest późno. Pacjenci w najbardziej zaawansowanych stadiach przeżywają zwykle średnio kilka miesięcy, a przyczyną zgonu są arytmie wynikające z masywnego zajęcia serca przez amyloid. W przypadku wczesnego rozpoznania amyloidozy możliwe są długotrwałe czasy przeżycia, nawet powyżej kilkunastu lat” – tłumaczy prof. Jamroziak. Dzieje się tak dlatego, że odpowiednio wczesne wdrożenie leczenia umożliwia zahamowanie, a często odwrócenie uszkodzeń narządowych. – „Leki stosowane w leczeniu przyczynowym amyloidozy AL to najczęściej te same terapie, które zostały opracowane dla szpiczaka plazmocytowego. Część z nich jest refundowana w Polsce. Brakuje finansowania dla przełomowej terapii przeciwciałem monoklonalnym anty CD38, który jako pierwszy uzyskał rejestrację w tej chorobie”.
„Do osiągnięcia światowego standardu leczenia amyloidozy AL potrzebne są nam nowoczesne leki. Patrząc szerzej, z perspektywy całej grupy chorób nazywanych amyloidozami, równie ważny jest dostęp do nowoczesnych metod diagnostycznych. Jak wspomniałem, amyloidoza AL jest najczęstszym typem amyloidozy, jednak istnieją także inne postaci tej choroby, które także musimy rozpoznawać i leczyć. W większości przypadków możliwe jest rozróżnienie typu amyloidu za pomocą standardowego badania histopatologicznego (immunohistochemii), jednak w przypadku niektórych amyloidoz niezbędne jest typowanie innymi metodami, jak spektrometria mas czy immunomikroskopia elektronowa. W wielu krajach są one już rutynowo dostępne, natomiast w Polsce staramy się je dopiero rozwijać, przede wszystkim w ramach współpracy pomiędzy Warszawskim Uniwersytetem Medycznym i Narodowym Instytutem Onkologii w Warszawie, m.in. w ramach niekomercyjnego badania klinicznego finansowanego przez Agencję Badań Medycznych Starlight” – zaznacza prof. Jamroziak.
Ze względu na złożoność choroby, opieka nad pacjentem powinna odbywać się w ramach wielospecjalistycznych, doświadczonych w tej chorobie zespołów lekarskich.
„Objawowe zajęcie krytycznych narządów (serce, wątroba, nerki, układ nerwowy, układ pokarmowy) wymaga skoordynowanej współpracy specjalistów różnych dziedzin medycyny. Dlatego najlepszą formą opieki nad pacjentami jest tworzenie specjalistycznych Centrów Amyloidozy lub rozwijanie współpracy w obrębie zespołów odpowiednich specjalistów w dużych wielospecjalistycznych jednostkach klinicznych” – podkreśla prof. Krzysztof Jamroziak.
Długi proces stawiania diagnozy jest też często codziennością pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza, jak p. Andrzej, u którego chorobę zdiagnozowano w wieku 66 lat. Całe życie był aktywny: praca, latem spacery po górach, zimą jazda na nartach, także gdy przeszedł na emeryturę. Latem ubiegłego roku zaniepokoiły go nawracające infekcje, osłabienie, powiększenie węzłów na szyi. Stosowanie kolejnych antybiotyków nie przynosiło poprawy, a morfologia wykazywała zwiększoną liczbę białych krwinek. Lekarz rodziny zalecił wizytę u hematologa. Biopsja z powiększonego węzła pozwoliła postawić diagnozę: chłoniak z komórek płaszcza.
Chłoniak z komórek płaszcza to nowotwór, na który rocznie w Polsce zachorowuje ok. 400-500 osób. „Stanowi ok. 6 proc. zachorowań na wszystkie chłoniaki. Mediana wieku chorych to 60-70 lat, jednak oznacza to, że połowa chorych jest w młodszym wieku. W większości przypadków jest to choroba rozwijająca się agresywnie, szybko; nieleczona może w ciągu kilku miesięcy doprowadzić do śmierci. Są jednak też chłoniaki z komórek płaszcza o mniej agresywnym przebiegu, nieco podobnym do przewlekłej białaczki limfocytowej. Możemy przewidzieć, jak choroba będzie się rozwijać, oceniając odsetek komórek z ekspresją białka Ki-67. Jeśli występuje ona na dużym odsetku komórek, to progresja będzie szybsza; jeśli taką ekspresję ma mniej niż 30 proc. komórek, to przebieg może być bardziej powolny” – mówi prof. Iwona Hus.
Objawami, na które trzeba zwrócić uwagę, to przede wszystkim powiększenie węzłów chłonnych, nawracające gorączki lub stany podgorączkowe, utrata masy ciała, nocne poty, powiększenie śledziony, wątroby. Choroba często dotyka przewodu pokarmowego: wtedy pojawiają się bóle w nadbrzuszu, nudności, wymioty; może też wystąpić krwawienie z przewodu pokarmowego.
„W przypadku chłoniaka z komórek płaszcza, podobnie jak innych chłoniaków, zdarza się, że chorzy trafiają do hematologa już w zaawansowanym stadium, z dużą masą guza. Na pewno warto byłoby, żeby lekarze rodzinni wykazywali dużą czujność i w przypadku utrzymywania się tego typu objawów zlecali morfologię, a jeśli jest nieprawidłowa, kierowali jak najszybciej do hematologa, wypisując kartę DILO. Niestety, na badania i wizytę u hematologa często trzeba czekać” – zaznacza prof. Hus.
Diagnoza jest zwykle stawiana na podstawie biopsji powiększonego węzła chłonnego. „W przypadku postaci chłoniaka z komórek płaszcza, który w swoim przebiegu przypomina nieco przewlekłą białaczkę limfocytową (występuje powiększenie śledziony, chory ma zwiększoną liczbę białych krwinek i limfocytów), diagnoza może być postawiona w badaniu cytometrii przepływowej” – dodaje prof. Hus.
Sposób leczenia w dużej mierze zależy od wieku pacjenta i jego stanu zdrowia: u młodszych chorych stosuje się immunochemioterapię, a następnie przeszczepienie komórek krwiotwórczych i leczenie podtrzymujące (w przypadku starszych pacjentów standardowe leczenie nie obejmuje przeszczepienia komórek krwiotwórczych). Problem pojawia się, gdy immunochemioterapia jest nieskuteczna (dotyczy to m.in. chorych z mutacją TP 53, która koreluje z opornością na immunochemioterapię), szybko pojawia się oporność na leczenie, choroba wraca.
„W takich przypadkach, zgodnie z zaleceniami międzynarodowych towarzystw, pacjent powinien być leczony inhibitorem kinazy Brutona. Niestety, w Polsce nie mamy obecnie dostępu do takiego leczenia u chorych na oporną i nawrotową postacią chłoniaka z komórek płaszcza” – mówi prof. Hus.
Obecnie jest możliwe zastosowanie inhibitorów kinazy Brutona tylko w ramach RDTL (Ratunkowego Dostępu do Technologii Lekowych).
„Niestety, taka procedura trwa długo; w przypadku agresywnej choroby pacjent może nie doczekać leczenia. Dostęp do inhibitorów kinazy Brutona dla chorych mających oporność na immunochemioterapię jest dziś niezbędny. Bardzo byśmy chcieli mieć możliwość stosowania takiego leczenia w ramach programu lekowego” – zaznacza prof. Hus.
W Polsce dla pacjentów z nawrotowym i opornym na leczenie chłoniakiem z komórek płaszcza pozostaje tylko udział w badaniach klinicznych, jednak nie każdy jednak pacjent się do nich zakwalifikuje. „Możliwość stosowania inhibitorów kinazy Brutona w ramach programu lekowego to jedna z najważniejsza dziś zmian, na jakie czekamy w hematoonkologii; z leczenia nowotworów układu chłonnego to moim zdaniem najbardziej paląca kwestia” – mówi prof. Iwona Hus.
